Che a interpretare lo scienziato Bruce Banner nel film The Avengers di Joss Whedon (Buffy l'Ammazzavampiri, Dollhouse, Firefly, Serenity) in uscita a maggio 2010 sarebbe stato Mark Ruffalo non è una novità. Però questa volta, a differenza di Eric Bana (Hulk di Ang Lee, del 2003) e Edward Norton (L'Incredibile Hulk di Louis Leterrier, del 2008), Ruffalo vestirà anche i panni di Hulk, per la prima volta interpretato da un attore in carne e ossa e non ricostruito digitalmente.

Nel corso di un'intervista, Ruffalo ha dichiarato: "Nessuno finora ha interpretato Hulk nel vero senso del termine, è stato sempre ricreato in digitale. Sono veramente su di giri. Questa volta useranno la motion capture come in Avatar. Quindi sarò davvero l'interprete di Hulk. Sarà divertente". L'attore statunitense ha poi aggiunto di aver tratto ispirazione dalla prima versione televisiva, interpretata da Bill Bixby, dedicata alle avventure dell'eroe Marvel: "Ucciderei per quel certo non so che. Era davvero perfetto. Sempre in fuga e in cerca d'amore. E' un personaggio in cui è facile identificarsi finché non diventa Hulk e inizia a spaccare tutto".

In riferimento alla scelta di girare il film in 3D, Ruffalo ha commentato: "Spero di non balzare in faccia a qualcuno, è tutto ciò che ho da dire".

Nel film, oltre a Ruffalo nei panni del gigante verde, incontreremo Robert Downey Jr (Tony Stark aka Iron Man), Jeremy Renner (Clint Barton aka Hawkeye), Scarlett Joahnsson (Natasha Romanoff aka la Vedova Nera), Chris Evans (Steve Rogers aka Capitan America), Samuel L. Jackson (il capo dello Shield Nick Fury), Chris Hemsworth (Thor), Don Chaedle (James 'Rhodey' Rhodes aka War Machine) e Clark Gregg (Phil Coulson).