Nel Giappone del periodo Muromachi (XIV-XVI sec.) il progresso tecnologico comincia a turbare l'equilibrio soprattutto ecologico di molti popoli, tra cui la tribù degli Emishi che abita “tra l’Est e il Nord” dell’Arcipelago, e di cui Ashitaka è stato designato come futuro capo.

Quando un enorme cinghiale selvatico - posseduto dal demone maligno Nago - attacca il suo villaggio, il giovane non esita a difendere il proprio popolo uccidendo la creatura, ma in quell’attacco resta ferito al braccio. 

Si accorge da subito che non si tratta di una semplice ferita e gli stessi saggi del villaggio glielo confermano: in essa c’è una maledizione che oltre a dargli una forza sovrumana (generata dall’odio portato dalla maledizione stessa) pian piano si espanderà in tutto il corpo e lo porterà alla morte condannandolo, nel frattempo, a una terribile sofferenza che solo acqua incontaminata può lenire. L’unico modo per cercare di salvarsi è dirigersi verso Ovest, alla ricerca di qualcuno in grado di annullare questa maledizione.

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